Nell'attesissimo film basato sulla serie televisiva di grande successo, Homer deve salvare il mondo da una catastrofe che lui stesso ha provocato. Tutto inizia con Homer, il suo nuovo maialino domestico e la sua notevole produzione di escrementi, una combinazione che provoca un disastro di proporzioni mai viste a Springfield. Mentre Marge è sconvolta dall'errore monumentale di Homer, una folla in rivolta si dirige verso la casa dei Simpson. La famiglia riesce a salvarsi per un pelo, ma in breve tempo è divisa sia fisicamente che sentimentalmente.
La cittadina di Springfield ha delle buone ragioni per volere la testa dei Simpson. La calamità scatenata da Homer ha suscitato l'attenzione del presidente statunitense Arnold Schwarzenegger e del responsabile dell'agenzia per la protezione ambientale (l'EPA) Russ Cargill.
Mentre il destino di Springfield e del mondo intero è in bilico, Homer si imbarca in un' odissea personale di redenzione, cercando di ottenere il perdono da Marge, riunire la sua famiglia divisa e salvare la città.

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